Les fouilles effectuées entre 2010 et 2016 autour de cette chapelle confirment les premières découvertes du 19e siècle : le sous-sol abrite les traces d'une occupation continue de l’Antiquité à nos jours. Un culte dédié à saint Lupien, mort au 4e siècle, est attesté à Rezé, mais les recherches archéologiques n’ont pas permis de retrouver l'emplacement de ce premier sanctuaire chrétien. Les dernières études du bâti réalisées en 2012 à l'occasion de sa restauration indiquent la construction d'un lieu de culte à l'époque carolingienne (9e-10e siècles) dont les fondations sont encore visibles dans le sous-sol de la chapelle.
La chapelle actuelle, construite à la fin du 15e siècle ou au début du 16e siècle, dépendait d'un prieuré composé de plusieurs bâtiments. Le logis du prieur représenté à droite de la chapelle a disparu à la fin des années 1950. Cette chapelle est un mille-feuille de strates qui se superposent. Au-dessus des vestiges gallo-romains surgissent les vestiges de sarchophages (4e-12e s.), dont certains sont utilisées au 9e siècle comme fondations pour un édifice religieux.
La chapelle, construite à partir du 15e siècle, est transformée en ferme au 19e siècle, et le reste jusqu'à son abandon dans les années 1970. La Ville de Rezé achète la chapelle en 1982, et lance un premier programme de restauration. Son sous-sol est classé au titre des Monuments Historiques en 1986. La chapelle, qui a fait l’objet d’une campagne de restauration et de mise en accessibilité en 2012- 2013, est aujourd'hui intégrée au circuit de visite du Chronographe.